科学家首次精确编辑人类胚胎基因

哥伦比亚大学科学家以前所未有的精确度编辑了早期人类胚胎的DNA，这一成果可能为培育具有特定特征的“定制婴儿”打开大门。

这一前景多年来一直存有争议。一方面，该技术未来可能让父母安全修复胚胎中导致疾病的突变；但另一方面，它也可能被用于选择理想特征，一些伦理学家认为这种做法无异于优生学。

领导这项研究的哥伦比亚大学遗传学家迪特尔·埃利呼吁就修改胚胎DNA的利弊展开公众讨论。“作为科学家，我可以提供讨论所需的数据，但之后基本上就该停下来，让其他人接手，”他说。

埃利及其同事使用一种被称为碱基编辑的新技术对DNA序列中的单个遗传字母进行精确替换，不会造成早期基因编辑技术CRISPR常有的那种损伤。

埃利警告称，该研究仍有很多关于有害副作用的问题尚未解答。“我们并不是说这项技术明天就能用于临床，”他说。

埃利及其同事已将研究论文发布在网上。该研究目前正在接受科学期刊的同行评审。

编辑人类胚胎DNA的可能性在CRISPR技术发明十多年前就已成为严肃辩论的话题。

2012年，科学家发现可以制造定制分子来切除DNA中特定的片段。CRISPR迅速成为科学家的标准工具——一种廉价、简便的通过修改基因组来研究基因功能的方法。

多家医疗公司应运而生，试图利用该技术治疗遗传性疾病。2023年，美国食品和药物管理局批准了一种基于CRISPR的疗法，用于治疗镰状细胞贫血。

但科学家们知道它并不完美。在某些细胞中，CRISPR分子无法找到目标DNA，有时还会切错遗传片段。

这些担忧并未阻止中国科学家贺建奎在2018年使用CRISPR修改人类胚胎DNA。

贺建奎后来表示，他的目标是让儿童获得对HIV感染的遗传抵抗力。但专家谴责他的工作过于鲁莽，中国当局判处他三年监禁。

贺建奎声称他的实验诞生了三个“健康、漂亮的婴儿”，他在今年1月接受《纽约时报》采访时如此表示。但这些儿童的状况从未经过独立评估。

2020年，埃利及其同事进行了一项实验，观察CRISPR在人类胚胎中的表现。

他们从携带EYS基因突变（会导致遗传性失明）的男性那里获得捐赠精子，用这些精子使健康卵子受精，产生具有一个正常EYS拷贝和一个缺陷拷贝的人类胚胎。研究人员使用CRISPR切除EYS的突变区域。

先前研究表明，胚胎可能会以健康版本为模板修复该基因。但只有部分胚胎成功，最终拥有两个正常EYS拷贝。

但约一半胚胎修复失败。有些切除了大段DNA，有些则破坏了EYS基因所在的整个染色体。

“后果绝对是灾难性的，”埃利说。

许多科学家和生物伦理学家认为，这些结果进一步证明编辑人类胚胎风险极高，至少在目前不值得考虑。

但在2016年，哈佛大学遗传学家刘如谦(David Liu)及其同事将CRISPR分子与其他化合物结合，创造了碱基编辑技术。这是一种新的基因编辑方法。它不再切除DNA片段，而是在其中一条链上制造一个微小的切口，然后引导细胞修复突变。

碱基编辑已被证明往往优于早期的CRISPR方法。去年，在接受定制碱基编辑分子治疗后，一名患有可能致命的遗传疾病的婴儿被治愈。

埃利决定在人类胚胎上尝试这项技术。

在这项新实验中，他和同事试图修改两个基因。一个是PCSK9基因，其突变会导致血液中LDL（低密度脂蛋白）水平升高，从而增加心脏病风险。另一个是HBG基因，负责胎儿期血红蛋白的产生。

埃利及其同事将碱基编辑器导入受精卵和父母捐赠的双细胞期胚胎。研究人员没有发现与CRISPR相关的大范围损伤。

相反，研究人员成功修改了PCSK9和HBG两个基因。在部分实验中，他们在同一个胚胎中同时修改了两个基因。

但编辑仍不完美。有时碱基编辑分子无法找到目标DNA，导致胚胎中部分细胞保留原始基因版本，部分细胞被修改。

这些胚胎成为基因混合体，即所谓的“镶嵌”(mosaics)。如果胚胎发育成婴儿，不同细胞拥有不同基因版本可能导致医疗问题。

尽管存在这些失败，未参与该研究的俄勒冈健康与科学大学生育专家葆拉·阿马托博士仍认为该方法“很有前景”。

不过她表示，待论文正式发表后，仔细审阅最终结果非常重要。

维克森林大学生物伦理学家安娜·伊尔蒂斯认为，要评估碱基编辑胚胎的安全性，单纯检查染色体损伤是远远不够的。

“有些潜在有害影响可能要到出生后才会显现，”她警告说。

Nucleus Genomics首席临床官、新研究合著者内森·特雷夫博士表示，能够修复胚胎中致病突变的技术对接受体外受精的人来说可能是一大福音，让他们能够植入原本会被丢弃的胚胎。

“要达到那个阶段还有很多工作要做，但这项研究让我们离目标更近了，”特雷夫说。

Nucleus Genomics将支持埃利研究的下一阶段。（联邦政府不资助以研究为目的人类胚胎研究。）

即将进行的研究将寻找避免镶嵌胚胎的方法。研究人员还将在包含约100个细胞的胚胎上测试碱基编辑。生育诊所通常会在这个阶段冷冻和检测胚胎。

成立于2021年的Nucleus Genomics可筛查IVF胚胎数千种遗传疾病。该公司还会预测胚胎患心脏病、糖尿病等疾病的风险，并查看与身高、智力等特征相关的基因。

去年11月，该公司在纽约地铁投放广告，告诉通勤者“生出你最好的宝宝”，引发争议。遗传学家批评Nucleus Genomics对智商等特征的预测准确性较低。

批评者指责该公司在推广一种生物技术版的优生学——公司对此予以否认。

Nucleus Genomics传播主管凯特琳·加拉赫在邮件中写道：“我们将自己视为最终将此类技术引入临床护理的自然途径，这是一个更广泛的遗传学平台——完整的‘遗传优化’体系。”

未参与该研究的加州大学伯克利分校遗传学家费奥多尔·乌尔诺夫表示，这些结果与此前在活细胞中进行碱基编辑的研究一致。

但他认为，将该方法用于胚胎的可能性具有新意，但也充满风险。他主张，在常规IVF中筛查胚胎遗传异常的做法更合理，而不是采用一项仍有许多未知风险的新技术。

“我们是继续做自1978年以来已经安全有效地做了1500万次的事，还是去尝试一种我们永远无法完全排除风险、且风险已然清晰的技术？”他问道。

乌尔诺夫推测，一旦这项新技术完善，它将吸引那些不仅想解决遗传疾病，还想通过胚胎改造来提升特征的人。

“他们真正做的是为‘婴儿改进者’提供一本越过伦理底线的教程，”乌尔诺夫在邮件中写道。

不过，目前尚不确定是否真的有人能以这种方式改变婴儿。因为许多人类特征受数百甚至数千个基因影响。

埃利指出，科学家在单个胚胎中试图修改的基因越多，失败风险就越高。

“我认为大概可以组合三到四个，也许五个，但肯定存在极限，”他说。“这个极限在哪里，还有待确定。”